V časopise "Studies in History and Philosophy of Science" výzkumníci z Jagellonské univerzity - Dr. Mariusz Maziarz a Dr. Adrian Stencel také uvedli, že důvody pro zahájení klinických studií byly nekvalitní a navrhli, aby se věnovala větší pozornost k negativním spíše než pozitivním, mechanistickým premisám.

Podle sdělení Interdisciplinárního centra pro etiku Jagellonské univerzity je pandemie SARS-CoV-2 v posledních letech jednou z největších hrozeb pro veřejné zdraví a její dopady zasáhly miliony lidí po celém světě. V současné době, po více než 2,5 letech jejího trvání, již máme vakcíny, které snižují riziko těžké infekce a do určité míry i riziko přenosu. Máme také zásoby léků, které obsahují chemické molekuly speciálně navržené tak, aby zabránily replikaci koronaviru zavedením mutací do jeho RNA.

V roce 2020 však lidstvo ještě nemělo žádný účinný lék, který by zmírnil průběh nemoci nebo omezil šíření viru. Vývoj nových terapií je časově velmi náročný, a proto se zdálo nadějné zjistit, zda se některý ze stávajících léků osvědčí.

Dr. Mariusz Maziarz z Interdisciplinárního centra pro etiku Jagellonské univerzity (INCET) vysvětluje, že pokusy o změnu účelu léku obvykle začínají pochopením toho, jak může mechanismus účinku dané látky ovlivnit proces replikace viru.

Takový výzkum nejčastěji probíhá tak, že se buněčné kultury infikují daným virem a následně se na ně působí specifickými chemikáliemi, které mohou potenciálně inhibovat jeho množení. Teprve pozitivní výsledky takových testů směřují daný lék k testům na zvířecích modelech a poté – i v případě uspokojivých výsledků – klinickým testům za účasti lidí.

Pandemická situace a naléhavá potřeba objevit lék na COVID-19 však způsobily, že klinické studie byly zahájeny okamžitě po získání pozitivních výsledků laboratorních testů nebo pouze na základě teoretické analýzy mechanismu replikace viru a způsobu, jakým lék funguje.

Shon navíc znamenal, že klinické studie často nebyly řádně koordinovány a například několik různých výzkumných skupin začalo testovat stejnou látku. V mnoha případech takové testy přinesly nekonzistentní nebo dokonce protichůdné výsledky. Někteří z nich uvedli, že lék snížil úmrtnost nebo dobu infekce, a jiní tvrdili, že stejný lék neměl žádný vliv na COVID-19.

Podle doktora Maziarze zveřejnění nejprve pozitivních výsledků a poté zpráv o studiích, které jim odporovaly, přispěly například k tomu, že americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) vydal podmíněný souhlas s léčbou pacientů s covidem hydroxychlorochinem (který je schváleným antimalarikem) a poté jej vyjměte.

Remdesivir potkal podobný osud. I v Polsku, zdůrazňuje autor studie, byli tímto lékem (vyvinutým jako terapie proti viru Ebola) léčeni pacienti na jednotkách intenzivní péče, ale přes původně pozitivní výsledky se terapie, která stojí přes 2000 eur na pacienta, obrátila být v dalších studiích neúčinný.

Dosud byly rozdíly ve výsledcích vysvětlovány tím, že některé studie používaly podřadnou metodologii (např. nebyly randomizovány), obsahovaly chyby ve výpočtech (či statistické) nebo používaly pochybné výzkumné postupy k prokázání účinnosti testovaného léku. Analýza provedená výzkumníky z Interdisciplinárního centra pro etiku Jagellonské univerzity a Filosofického ústavu však ukazuje, že pozitivní i negativní výsledky zahrnovaly jak metodologicky správné studie a obsahující dostatečně velký vzorek, tak studie, ve kterých došlo k chybám nebo pokusům o podvod se dalo najít.

Ukazuje se, že naprostý počet studií vedl k očekávání několika desítek falešně pozitivních výsledků (tj. uvádějících statisticky významné rozdíly mezi intervenční a kontrolní skupinou navzdory skutečné neefektivitě) - zdůrazňuje Dr. Mariusz Maziarz.

Dodává, že za normálních okolností jsou nové léky uváděny na trh poté, co dvě velké klinické studie přinesly pozitivní výsledky. V případě COVID-19 však při absenci jiných terapeutických možností byly léky akceptovány, i když pouze jedna studie hlásila pozitivní výsledek.

V tomto případě by výzkumní pracovníci a regulační agentury (jako je FDA nebo EMA – Evropská léková agentura) měli statisticky kontrolovat pravděpodobnost falešně pozitivních výsledků u všech studií snížením hladiny statistické významnosti. Toto řešení nebylo použito, protože by bylo spojeno s větší pravděpodobností obdržení falešně negativního výsledku, tedy selhání detekce terapie, která je účinným lékem proti COVID – poznamenává výzkumník.

Řešení navržené vědci z Jagellonské univerzity je zcela odlišný přístup k teoretickému uvažování a laboratornímu výzkumu a zaměřuje je na snahu pochopit, proč konkrétní lék nemůže být účinný (to se nazývá negativní mechanistický důkaz).

Až dosud byla velká role připisována pozitivním mechanistickým důkazům: pokud lék blokoval množení SARS-CoV-2 v laboratorních kulturách, byl považován za potenciálního kandidáta.

Problém tohoto přístupu podle Dr. Maziarze, bylo, že účinek léku v lidském těle ( in vivo ), může být zcela odlišný než in vitro kvůli obrovskému množství potenciálních interakcí.

Mnohem lepším přístupem, který v této publikaci navrhli vědci, je proto zaměřit se na hledání mechanismů, které mohou naznačovat, že daný lék nebude in vivo fungovat, a nikoli na objevování nových látek, které fungují v kontrolovaných kulturách. Jde tedy o zaměření se na negativní, nikoli pozitivní, mechanistické důkazy.

Pokud by byl přijat tento přístup, autoři studie se domnívají, že by se dalo předejít mnoha zbytečným klinickým studiím a nevzbudily by naděje veřejnosti.

Například v případě hydroxychlorochinu byly provedeny předběžné studie in vitro na tzv řada VERO. Pozdější testy ukázaly, že infekce této linie virem probíhá jinak než infekce plicních buněk u lidí. Výběr vhodného modelu studie, který by lépe reprezentoval místo virové infekce, by tedy mohl poskytnout negativní mechanistický důkaz, který by zastavil zbytečné klinické studie.

"Vědci by proto měli hledat negativní mechanické důkazy a teprve když je nenajdou, tváří v tvář pozitivním mohou být zahájeny klinické studie" - píší autoři publikace.

"Filosofický princip Ockhamovy břitvy říká, že "entity by se neměly množit nad nezbytnost". Přeloženo do jazyka klinických studií: neměli bychom předpokládat, že lék funguje ve více odlišných systémech, než byl studován. Zvlášť když jsou tyto systémy mnohem složitější. Zaměření se na negativní mechanistické důkazy by mělo pomoci dodržet tento princip," uzavírá spoluautor Dr. Adrian Stencel z Institutu filozofie Jagellonské univerzity.

autor: Richard Šipka

zdroj: uj.edu.pl