W pracy "Integrated transcriptome and proteome analyses unveil cytoskeletal alterations in an endothelial model of monogenic diabetes" naukowcy skupili się na komórkach śródbłonka, wyściełających wnętrze naczyń krwionośnych, które odgrywają kluczową rolę w prawidłowym funkcjonowaniu układu naczyniowego. Pomimo skutecznej kontroli poziomu glukozy we krwi u pacjentów z HNF1A-MODY często obserwuje się powikłania sercowo-naczyniowe, takie jak retinopatia cukrzycowa, co sugeruje istnienie dodatkowych mechanizmów patofizjologicznych.

Wykorzystując zaawansowane analizy genomowe i proteomiczne, zespół porównał komórki śródbłonka z mutacjami HNF1A oraz bez tych mutacji. Ujawniono istotne różnice molekularne wpływające na metabolizm komórkowy, organizację cytoszkieletu oraz kluczowe elementy środowiska zewnątrzkomórkowego. Jednym z najbardziej istotnych odkryć było systematyczne zmniejszenie grubości glikokaliksu - ochronnej, bogatej w cukry warstwy pokrywającej powierzchnię komórek śródbłonka. Odgrywa ona kluczową rolę w regulacji przepuszczalności naczyń, stanu zapalnego oraz przepływu krwi, a jej redukcja wiąże się z dysfunkcją naczyń.

Dodatkowo wykazano, że komórki śródbłonka z mutacjami HNF1A charakteryzują się zwiększoną zdolnością migracji oraz zaburzeniami organizacji cytoszkieletu, szczególnie w obrębie struktur aktynowych odpowiedzialnych za utrzymanie kształtu i stabilności komórki. Co istotne, podobne zmiany uzyskano w modelach eksperymentalnych z wyciszeniem genu HNF1A zarówno w komórkach śródbłonka pochodzących z hiPSC, jak i w komórkach pierwotnych, co potwierdza bezpośrednią rolę tego genu w utrzymaniu prawidłowej funkcji śródbłonka.

Uzyskane wyniki stanowią pierwsze dowody na to, że mutacje HNF1A mogą bezpośrednio upośledzać funkcję komórek śródbłonka poprzez zmiany w ich strukturze i właściwościach funkcjonalnych. Powstała dysfunkcja może częściowo wyjaśniać, dlaczego pacjenci z HNF1A-MODY pozostają obciążeni zwiększonym ryzykiem powikłań naczyniowych, pomimo prawidłowej kontroli glikemii.

- Badania te otwierają nowe możliwości w zrozumieniu powikłań naczyniowych związanych z cukrzycą i wskazują, że skuteczne leczenie pacjentów z monogennymi formami cukrzycy wymaga podejścia wykraczającego poza samą kontrolę glikemii - wyjaśnia dr hab. Neli Kachamakova-Trojanowska z Małopolskiego Centrum Biotechnologii UJ, wiodąca autorka badania.